Green Chem|免金属催化实现2-乙烯基苯甲醛合成 茚满酮衍生物

茚满酮及其类似物作为药物化学和有机合成中常见的分子骨架，具有广泛的生物活性，如利尿药茚达立酮（indacrinone）和AChE抑制剂多奈哌齐（Donepezil）以及我们课题组研发的药物氟诺哌齐（DC511020），用于治疗阿尔茨海默氏病，目前进入临床Ⅱ期试验。此外，自然界也存在一些茚满酮骨架，如Pterosin B和C、甲氧基取代的茚满酮以及Pauciflorol F，分别具有抗菌活性、抗肿瘤活性和HIV抑制活性，因而受到广泛的关注。

至今，已开发出多种有效的合成策略来构建此类骨架，如过渡金属催化（Pd、In、Au或Cu）分子内的加氢酰化环化或多步串联反应策略。通过金属催化将烯烃插入醛基C-H键中构建C-C键，能够以简单的起始原料直接合成茚满酮化合物。然而该方法存在一定的局限性，如使用价格昂贵的过渡金属催化剂和易发生副反应等。此外，使用N-杂环卡宾（NHCs）策略可以避免上述问题，如Glorius课题组报道了使用N-杂环卡宾（NHCs）催化的策略，实现未活化烯烃取代醛底物的分子内加氢酰化反应，能够直接合成茚满酮。但是，复杂的起始材料和有限的底物范围限制了反应的应用。

在2013年，我们报道了通过N-叔丁烷亚磺酰亚胺与α,β-不饱和二酯的不对称Michael加成合成手性3-烷基取代茚满酮的策略。在2018年我们还报道以2-乙炔基苯甲醛为起始原料，通过分子内的环化策略构建3-羟基-1-茚满酮化合物。但是，此类方法也仍存在底物合成路线长、使用金属催化剂等局限。在此，我们报道了一种更为高效的策略，无需金属催化，即可通过分子内的加氢酰化反应合成茚满酮骨架。

该反应条件简单温和，对氧气和水都不敏感，可以与多种官能团兼容，为合成各种类型的天然和非天然茚满酮衍生物提供了简洁高效的途径。该项工作发表于Green Chemistry上，题为“A metal-free method for the facile synthesis of indanonesvia the intramolecular hydroacylation of 2-vinylbenzaldehyde” 。

我们对2-乙烯基苯甲醛底物1进行底物适用性研究，反应结果表明，使用不同取代的R¹或R²基团时，如甲氧基、甲基、羟基等，均能以中等以上收率获得相应的产物2a–2i。然而，对于具有吸电子基团的底物，如F、Cl、CN和NO₂等，未能获得相应的产物。

同时，以2-烯丙基-3-羟基苯甲醛为底物时，可以分别获得中等收率的五元和六元环产物（2r和2s）。值得注意的是，该方法能够以77%的收率合成抗AD药物多奈哌齐，进一步表明了反应的实用性。

药物科学及技术学院博士后何国学为本论文第一作者，药物科学及技术学院柳红教授和周宇教授为共同通讯作者。

原文地址：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/GC/D0GC03572F

【参考文献】

[1] K. Kundu, J. V. McCullagh and A. T. Morehead, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 16042-16043.

[2] N. R. Vautravers, D. D. Regent and B. Breit, Chem. Commun., 2011, 47, 6635-6637.

[3] E. J. Rastelli, N. T. Truong and D. M. Coltart, Org. Lett., 2016, 18, 5588-5591.

[4] J. Yang and N. Yoshikai, J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 16748-16751.

[5] D. Janssen-Muller, M. Schedler, M. Fleige, C. G. Daniliuc and F. Glorius, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2015, 54, 12492-12496.

[6] J. Wang, Y. Zhou, L. Zhang, Z. Li, X. Chen and H. Liu, Org. Lett., 2013, 15, 1508-1511.

[7] G. He, C. Wu, J. Zhou, Q. Yang, C. Zhang, Y. Zhou, H. Zhang and H. Liu, J. Org. Chem., 2018, 83, 13356-13362