12月22日，国际学术期刊Cell Stem Cell在线发表了威斯尼斯人wns888入口中国生命与健康科学学院曾艺组和陈剑峰组的合作研究成果“Niche inflammatory signals control oscillating mammary regeneration and protect stem cells from cytotoxic stress”。学院博士后刘春业为本文第一作者，曾艺研究员和陈剑峰研究员为共同通讯作者。
每个重要的科研发现背后，都有科研人在追寻科学真理过程中坚定的信念和乐观的精神，以及一往无前的勇气，这里有幸请到刘春业博士聊聊本发现背后的故事。
1. 可以给我们讲一下这篇文章解决了什么科学问题和主要的内容吗？
这个工作主要讲述了一个干细胞如何应对压力应激，让自己保持“活力”（生存能力）的故事。
在生理周期中，乳腺组织微环境会发生节律地、反复地自限性炎症。这个过程中，细胞凋亡增多，组织驻留的CD11c+巨噬细胞会被激活，吞噬凋亡细胞，而这进一步导致了微环境中细胞毒性应激的产生。干细胞则能够很好地应对这种应激压力，即增强干细胞内的IL1R1-NF-κB信号通路活性，促进自身的存活并抑制分化。干细胞这种通路活性变化会随着生理周期节律的进行而震荡。
在化疗药物紫杉醇引起的病理状态下，组织中会有更多的细胞死亡，干细胞和组织内驻留的巨噬细胞的交流增强，进而赋予了干细胞更强的存活能力，即干细胞在细胞毒性应激条件下存活，表现为化疗耐药性。最后，我们使用小分子化合物抑制IL1R1，可以阻断巨噬细胞与干细胞的互作，降低干细胞在应激条件下的NF-κB活性，提高了干细胞对紫杉醇治疗的敏感性。
2. 最开始是怎么启动这个课题的？
我在做另一个课题时，发现乳腺里面有很多免疫细胞的变化，而且干细胞和这些免疫细胞靠的很近。同时我们注意到，干细胞本身它有一个很独特的现象，会表现出很高的NF-κB信号通路激活，同时分泌很多的chemokine，比如CCL2、CCL7和CCL19，暗示我们这些干细胞可能会调控微环境中的天然免疫细胞。所以我就很好奇，干细胞为什么会有很高的炎症响应信号的变化？为什么会分泌这些chemokine？分泌的目的又是什么呢？乳腺干细胞是否存在主动参与调控免疫微环境的潜能？这些问题都促使我继续挖下去。
3. 这是你在实验室的第3篇一作的文章。和前两篇相比，你觉得自己这次在论文整理的时候有什么进步？这也许能帮助低年级的同学。
这次论文整理，我感觉自己的工作比之前更有效率，写作思路也更清晰和明确。不过，哪怕思路清晰了很多，我们从整理到投稿再到接收期间也修改了很多个版本（如下图, 至少32个版本）。其实这其中的收获有很多，不过我觉得其中两点最重要，即“数据整理”和“文字整理”。
小刘师兄从整理文章到投稿的“长跑”
“数据整理”很关键也很必要，就像搞建筑，我们需要把数据材料按照“设计图”，分好figure 1、2、3……完成地基、房梁、墙壁等的构建，有了框架，我们就能直观地知道“哪里缺少必要数据”，“哪里用的数据有冗余”，方便我们做好取舍，不断打磨完善。
第二部分是“文字整理”，也就是“写作”，我们需要把课题内容和意义，用文字展示出来，让读者明白我们的想法和论点，引起他们的思考和讨论。写作部分中，最简单也是可以先着手的部分是result。这部分要结合整理后的图表写清楚“为了回答什么问题”，“做了什么实验”，“得到怎样的结论”，又“对接下来的实验有怎样的启发”。其次，“课题的意义”开始于introduction，精华于discussion，introduction部分要简明扼要并层层递进地告诉读者“我们文章所涉及的这个领域已知的是什么，未知的是什么，我们的文章解决了什么关键问题”，而discussion部分更多地是立意和思考，要写出“我们的工作解决的这个问题，为什么是创新点？为什么有意义？会对领域有怎样的启发？” 最后，“abstract”可能是写作的最难点，也是提起读者兴趣的部分，这部分是文章内容的凝练和总结，要用简单有效的文字告诉读者“我们这个领域什么问题亟待解决，我们做了什么解决了这个问题，解决后有什么意义”。
课题的意义就像“画龙点睛”，立意高低一定程度上决定了文章层次的高低，所以建议大家在课题开始时、整理数据时就经常问询自己“课题的意义（包括生物学意义）是什么”，这样最后写作的时候会更顺畅。
另外在论文整理过程中，文字和图稿可能会经过多次的拆建和修补，所以这里建议大家务必要保存好每一次的“修补”，并标注好图里每个数据的来源，说不定下一次的“拆建”会用到上一次的结果，这样就不用从头再推倒重新来一遍。最后，写作部分其实很难，除了思路和逻辑的影响，也受限于我们自己英文写作功底，不过这个大家需要自己多提高啦，也别忘记最最重要和有效的“法宝”——多跟曾老师交流。论文整理中的感受，说一千道一万，都不如自己走走看，鼓励师弟师妹们有了数据后就尝试开始自己的论文整理。
4. 你认为这项工作可以画句号了吗？可以给接下来的工作带来一些启发吗？
这里想说一点就是，课题可能一直是做不完的，但是需要恰当的时间去收尾，阶段性地总结。这个工作告诉了我们，Procr+乳腺干细胞不只是被动地接受niche信号，还可以主动地调节免疫微环境。我们和国内外许多其他实验室的工作都发现，在人或鼠的乳腺上皮、卵巢上皮、胰岛、血管内皮、骨骼、筋膜和造血等组织中也有Procr标记的成体干细胞。我们也好奇，在其它组织中，Procr+干细胞是否也能和免疫微环境细胞交流？Procr做为膜上的受体，是否直接参与调控免疫微环境？这些都是未来值得进一步探索的问题。所以与其说这篇文章是一个结束，不如说它是一个开始，它是一个我们探索其它器官中干细胞和免疫微环境相互作用的一个开始。
5. 这项研究成果对于临床治疗什么启发意义？
其实这个也是我们在整理文章的时候一直问自己的问题。在如何提高干细胞对化疗药物的敏感性方面，我做了一些实验。我们发现化疗会引起细胞死亡，造成cytotoxic stress的环境，但乳腺干细胞特别能够应对这种压力环境。IL1R1通路是干细胞调控这个能力的关键，当我们block这个通路之后这群干细胞就会变得对化疗敏感。这些尝试是在正常的小鼠上完成的，还没有在肿瘤的模型验证。实验室之前的工作发现Procr也能在约一半的三阴性乳腺癌中标记肿瘤干细胞，这群干细胞也具有较高的NF-κB信号通路活性、EMT特性和很高的存活能力。而在乳腺癌中，也存在肿瘤内的CD11c+巨噬细胞。那么Procr+肿瘤干细胞是否也会和肿瘤内巨噬细胞有同样分子机制的细胞互作？如果选择Procr高表达的乳腺癌病人，干扰IL1R1是否能够让肿瘤干细胞对化疗药物更敏感？另外就是可以对其它器官里面的一些干细胞的研究提供一些启发，因为干细胞的一些特性并不只局限在一个器官里面，可能是一个比较共通的性质。
6. 从开始这个工作到结束有什么特别难忘的事情？汲取到什么经验？
确实有一点是让我觉得，我们有些时候要让自己变得果断一点。很早之前，我就发现了在导管里面有这样一群巨噬细胞存在，但是因为它表达 CD11c这个marker（同样也是 DC的marker），所以当时我就一直很犹豫这群细胞到底是不是巨噬细胞？这群细胞和外面的巨噬细胞到底有什么区别？直到2020年的时候有一篇NCB文章，Jane Visvader lab明确地把这群ductal macrophage定义出来，他们发现这群独特的细胞从乳腺发育早期就存在，而且在功能上和导管外面的巨噬细胞很不同。这篇文章给了我很多启发，也帮助我明确了方向。其实当时我在这个地方徘徊了很久，乳腺干细胞到底和谁会相互作用？我寻找了很久，虽然知道是巨噬细胞，但不知道是哪一群。那篇文章帮助我下定了决心去聚焦这一群ductal macrophage，之后发现那篇文章的想法和我当时的想法是很像的。所以如果可能的话，我在那篇文章之前再果断一点，那这项课题可以进展的更快一些。所以说大家在有想法的时候就果断去尝试。
7. 研究一项课题时，如何找到内驱力？如何在“negative data”中继续前行？
其实很少有人的实验是一帆风顺的，做一个成一个，得到的结果就是预设的结果。我觉得其实可以把negative结果看作一种常态。有时候结果并不一定真的是 negative，negative的结果也可以分为两类，一类是真的很“垃圾”的结果，可以直接扔掉；另外一类可能是和你假设相悖的，但是你的实验手段是没问题的，它可能会提示你一些新的信息。所以面对这种结果不要放弃，可以先放到一个list里面标记好，先放一放。一个实验是不足以下结论的，要再设计一些其它的实验去辅助去结合在一起验证。如果最后发现这么多negative data，都暗示同一个结果的话，那可能是假设有问题，那我们就修正之前的假设。当然我也试过一年内做的实验结果都是不符合假设的，那时候确实挺难的。有一个方法就是同时多尝试几个课题，“不要在一棵树上吊死”。然后就是让自己尽量保持开心一些，注意劳逸结合。
8. 每个课题在开始时或许只是一个简单的想法，在把这个想法砌成一个高楼大厦的过程中，如何摸索前进的道路？不断丰盈这个故事？有什么给低年级小朋友的建议吗？
其实我认为我们这些搞科研的人里面一般有三类人。第一类人的眼光非常准，他知道什么东西最有价值，自然就抓得准，当然我觉得很多人不是这种“开挂”的人，包括我自己。第二类人虽然有想法，但是比较单纯，只会做他认为有意思的事情，发现更有意思的事情就接着往下做。第三类人可能一直不知道自己要做什么，别人安排什么就做什么。我觉得大多数人属于第二类，第二类可能是常态。所以我们都会发现可能课题一开始只是源于一个小现象，包括这篇文章也是我一开始注意到了干细胞和免疫细胞它似乎存在一个相互作用，后面才一点一点做了很多东西出来。所以当你发现这个事情真的很有意思的时候，你要先去确认这个结果的真实性。如果重复多次实验下来，你发现这个结果是一致的话，要赶紧去找能帮助到你的人，例如老师，去聊一聊。聊完之后可能发现确实值得往下做一做，然后你做的实验会越来越多，结果越来越丰富。其实我们很多人，在“小白”阶段都是很难去定义什么是有意义的，有价值的，很多时候课题的开始只是源于一个小实验而已。所以在最开始要把你发现有意思的点做扎实一些，然后多和别人讨论，帮助自己去发现它的意义，发现一个现象背后的更有价值的东西。学会和别人交流，会帮助自己走的快一些。
